La distruzione della primitiva Cale nel 1287 spinse la comunità cagliese a ricostruire ex novo la nuova città nel Piano così detto di Sant’Angelo o del Mercatale. Venne dunque abbandonata l’antica cattedrale per l’edificazione nel 1292 di un nuovo edificio per il quale si scelse di proseguire la titolazione a Maria Santissima. Lo stato attuale dell’impianto architettonico è il frutto di numerose e successive manipolazioni. Nel 1646 la basilica subì una rotazione di 90 gradi rispetto all’asse attuale, modificando l’originario orientamento dello stabile. L’esiguità degli spazi portò infatti a rivedere completamente la struttura architettonica per poterne proporre un ampliamento. I lavori si protrarranno per oltre un secolo, per essere poi ripresi a seguito del terribile terremoto del 3 giugno del 1781 che causò la morte di 68 persone colte di sorpresa durante la solenne celebrazione della Pentecoste. La forte scossa provocò l’irreparabile crollo della cupola realizzata intorno al 1707 su disegno di Pietro Giacomo Patriarca di Roma con emendamenti dal cagliese Antonio Francesco Berardi Junior. Per esigenze statiche si decise di chiudere la cupola a mo’ di catino e di abbassare il vicino campanile. I restauri durarono 9 anni e la cattedrale venne riaperta al culto il 7 aprile 1792. A testimonio dell’antico assetto della chiesa, prima della rotazione dell’asse, è il primitivo portale sul lato di ponente che reca la data 1424. L’ingresso, ora tamponato, ma che allora doveva essere il principale, presenta una strombatura a due ordini di colonne finemente decorate e reca nella lunetta una Madonna con bambino con i Santi Michele Arcangelo e Geronzio di Ludovico Viviani da Urbino.  Nella attuale facciata, rimasta incompiuta, si scorgono una serie di monofore tamponate che dovevano scandire gli spazi del fianco a meridione. I due portali sono opera di Michelangelo Boni che vi lavorò nel 1842. L’impianto della chiesa attuale a croce latina scandito da tre navate rispetta prevalentemente le forme assunte dall’edificio nel pieno ‘600. A fondo navata campeggia il monumento funebre a Sante Mochi ad opera di “Checchino” Benni, lapicida la cui presenza è attestata anche a Roma nel cantiere del Vittoriano.
Nella seconda cappella a destra è la tela con la Morte di Sant’Andrea Avellino, opera di Gaetano Lapis. In precedenza l’altare era dedicato alla Pietà, in memoria di ciò il pittore inserisce nella composizione una michelangiolesca Pietà in grisaille, sul cui basamento appone la firma e la data di esecuzione dell’opera (1758). Sotto il patronato della famiglia Tiranni e poi della Santa Casa di Loreto, erede universale della nobile famiglia cagliese, è l’altare in marmo dell’Annunziata (il quarto a destra), per il quale viene scelta una copia dell’Annunciazione del Barocci realizzata da uno dei suoi allievi Antonio Cimatori, detto Visacci. Altra pregevole opera appartenente alla scuola romana del Settecento è la tela con la Madonna col bambino che appare a Santa Teresa, commissionato a Sebastiano Conca nel 1720 dall’arcidiacono Gaspare Mencucci ad ornamento del terzo altare a destra. Il primo altare cornu epistolae vede a ornamento la grande tela di Luigi Garzi commissionata nel 1704 dal Comune di Cagli. Si scelse di rappresentare una Sacra Conversazione con San Geronzio, protettore della città, San Martino Vescovo, San Michele Arcangelo, San Giovanni Battista e San Gaetano da Thiene. Di notevole importanza è la Cappella del Santissimo Sacramento che conserva le due grandi tele di Gaetano Lapis con le scene: La Caduta della Manna e L’Ultima Cena. Con la ricostruzione della chiesa a seguito delle distruzioni causate dal terremoto, si provvide nel 1801 a costruire il nuovo altare in marmo in sostituzione dell’originario in legno di cipresso, trasferito presso la chiesa di San Geronzio. Su interessamento del pontefice Pio VI si provvide alla decorazione dell’abside con le figure di Santa Maria Santissima Assunta in cielo e i santi protettori Geronzio, Michele Arcangelo, Giovanni Battista e Martino Vescovo. Il Duomo cagliese fu elevato da papa Paolo Giovanni II alla dignità di basilica nel 1982.